Smilodon probablemente se aprovechó de una gran variedad de caza mayor como bisontes, tapires, venados, camellos, caballos americanos y los perezosos terrestres. Como se sabe para el dientes de sable Homotherium gato, Smilodon podría haber matado también mastodontes y mamuts juveniles. Smilodon también podría haber atacado a los humanos prehistóricos, aunque no se sabe con certeza. Los pozos de alquitrán de La Brea en California atrapados cientos de Smilodon en el alquitrán, posiblemente al tratar de alimentarse de los mamuts ya atrapados. El Museo de Historia Natural del Condado de Los Angeles tiene muchas de sus esqueletos completos.
Grandes felinos modernos matan principalmente por aplastamiento de la tráquea de sus víctimas, que puede tardar unos minutos. Smilodons músculos de la mandíbula eran probablemente demasiado débiles para esto y sus largos caninos y frágil cráneo habrían sido vulnerables a romperse en una lucha prolongada o cuando muerde una presa en funcionamiento. Una investigación en el año 2007 llegó a la conclusión de que Smilodon probablemente utilizó su gran fuerza superior del cuerpo para luchar con presa en la tierra, donde sus largos caninos podrían ofrecer un bocado punzante profunda en la garganta lo que reduciría en general a través de la vena yugular y/o la tráquea y por lo tanto matar a la presa con gran rapidez. Los líderes de este estudio también comentaron a los periodistas científicos que esta técnica pudo haber hecho a Smilodon un asesino más eficiente de grandes presas de los leones o tigres modernos, sino que también lo hizo más dependiente del suministro de grandes animales. Este estilo de caza altamente especializado puede haber contribuido a su extinción, como Smilodons construcción pesada y perros de gran tamaño se han hecho menos eficaz en matar las menores, presa más rápido si el ecosistema cambia por cualquier motivo. Un estudio posterior mostró de acuerdo, encontrando que las extremidades anteriores de Smilodon, más que las de cualquier felino moderno, fueron capaces de minimizar las luchas de rapiña y posicionar los para una muerte rápida con los colmillos del depredador sin ellos fractura.